出品 | 虎嗅醫(yī)療組
作者 | 陳廣晶
題圖｜視覺中國
醫(yī)藥界的年中讓利“大放送”落幕。
治療高血壓、心絞痛的新晉“銷冠”硝苯地平緩釋片（II），最低價中標價2.1元/瓶，單排那價格4.2分，相比最高有效申報價0.476元，降了91%以上。
流感“神藥”奧司他韋單片價格降到了1元錢以下——東陽光藥的產(chǎn)品0.99元/片，相比最高限價，降幅就有84.65%，如果按照原來的采購價，降幅也將近93%。
連曾經(jīng)高不可攀的小分子靶向藥，如今價格也大幅降低。本次集采涉及的4款靶向藥，單片/粒價格平均18元，部分產(chǎn)品價格甚至降到了5元以內——先聲藥業(yè)的甲磺酸侖伐替尼膠囊，3.2元/粒，這比集采規(guī)則制定者預設的108元限價還低了97%！
而且價格咬得很緊。根據(jù)行業(yè)透露消息，帕立骨化醇降價92%，177元/支降價到15元/支，報價18元的產(chǎn)品都沒能中選。
在7月12-13日開標的第七批國家藥品集中帶量采購（簡稱：“集采”或“國采”）中，60種暢銷藥大降價。平均降價48%，按照約定采購量來算，預計每年可以節(jié)省185億元。
官方數(shù)據(jù)顯示，2018年以來，國家醫(yī)保局組織下，已經(jīng)有294種藥品，通過以價換量的形式大幅降價。前5批集采的218種藥的平均降幅都在52%以上。按照國家醫(yī)保局的統(tǒng)計，僅這些藥品已經(jīng)為醫(yī)?；鸷突颊邷p輕至少2600億元的負擔了。
在漫天的降價、中選“喜報”中，迅速推進的仿制藥替代進口原研藥進程，也令部分患者對藥品質量產(chǎn)生了擔憂。降價的原因究竟是什么？低價仿制藥真的不如高價原研藥嗎？
“天價藥”殺到“地板價”
“醫(yī)保談判和集采的降價效果很明顯?！?/p>
北京云通律師事務所律師、與癌共舞論壇總法律顧問韓曉晨告訴虎嗅，以肺癌一代靶向藥吉非替尼為例，原來沒有進醫(yī)保的時候550元一片，一個月16500元，一般拿到慈善贈藥，基本上已經(jīng)花了10萬元以上了。這幾年經(jīng)過醫(yī)保談判、集采幾輪降價，現(xiàn)在每月患者自付費用只要兩三百塊錢。經(jīng)濟負擔大大減少了。
從官方公布的第七批集采中選結果看，大批價格較高的藥品，都給出了令人咋舌的超低價格。
比如：消化系統(tǒng)重磅藥奧美拉唑鈉注射劑，原來單支價格最低也要2.46元，集采后原來的底價成了“天花板”，新的底價是哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)的產(chǎn)品每支價格0.694元，比礦泉水更低。
“史上最強乙肝藥”富馬酸丙酚替諾福韋，被病友們稱為“TAF”，是慢性乙肝抗病毒一線推薦用藥，其原研藥是吉利德的韋立德，剛上市的價格是1180元/瓶，進醫(yī)保后降到540元/瓶，仍然價格較高。
中國有近3000萬乙肝患者，治療率只有11%，其中不乏因為經(jīng)濟原因無法用藥的情況。
本輪集采中，這種藥的第一順位中選者，也是報價最低的企業(yè)，齊魯藥業(yè)已經(jīng)將其價格拉到了9.6元/30片的新低，算下來每片的價格只有3毛2分錢。相比原研藥的價格，真的是連零頭都不到，這也可以減少因經(jīng)濟原因無法及使用藥的情況。
靶向藥更不用說。進口侖伐替尼最初價格20000元/盒，舒尼替尼剛進入中國一盒46000元，羅氏的第一代靶向藥厄洛替尼曾經(jīng)賣到640多元一片，進醫(yī)保以后也要將近200元一片……
這些都曾是令中國患者窒息的“天價藥”，納入醫(yī)保之后，也因為價格高、擠占藥占比等原因難以進醫(yī)院，難以惠及患者。
新的中選結果顯示，國產(chǎn)侖伐替尼單粒最高價格不超過30元、厄洛替尼每片只需要幾塊錢，舒尼替尼單粒價格也只需要二三十塊錢。競爭壓力下，進口藥業(yè)不可避免會降低價格。這樣一來，醫(yī)院和患者用藥壓力都勢必大大減輕。
而在這些成績的背后，集采的競爭越來越激烈了。
雖然過去幾年，在集采之下，國內企業(yè)一片哀嚎，但是實際行動上，布局仿制藥一致性評價，剿殺起競爭對手來，還是毫不手軟的。
據(jù)insight統(tǒng)計，第七批集采中，競爭企業(yè)在5家以上的有54個。這些產(chǎn)品中，競爭者超過10家的就有14個品種，其中的7個品種有多達13家的企業(yè)參與競爭。
前述提到的降價典范，都是兵家必爭之地。
其中競爭最激烈的奧美拉唑鈉注射劑，有28個產(chǎn)品參與競爭；有“史上最強乙肝藥”之稱的富馬酸丙酚替諾福韋有19家企業(yè)同臺競價；進口原研的侖伐替尼、阿法替尼、厄洛替尼、舒尼替尼的原研藥，也分別有10家、7家、7家、5家本土企業(yè)環(huán)伺。
備受關注的流感特效藥奧司他韋，也有14家企業(yè)入圍。
國家醫(yī)保局公布的數(shù)據(jù)顯示，平均每種藥品都有5.4家企業(yè)中選。這個數(shù)據(jù)既反映了供應的穩(wěn)定性，也可見競爭之殘酷。
一貫在集采中殺伐果斷的齊魯制藥、揚子江藥業(yè)和石藥集團等本土大佬，都有至少10個以上的品種進入集采——最多的齊魯制藥手握17個重磅品種。
就連一直對集采觀望，一度對一致性評價并不積極的恒瑞醫(yī)藥，2021年一年，也有16個藥通過了一致性評價，其中就包括本輪集采中的多個藥品。
截至第七批已經(jīng)有294種藥納入集采了，要知道，公立醫(yī)院常用藥只有四五百種。從這個意義上講，第七批集采簡直就是一場大決戰(zhàn)。
“存量市場大、容易過評的主流仿制藥到今年年底基本集采結束，剩下的都是難啃的骨頭。特定時代的’過評’紅利高峰已過?！?/strong>南京循證生物科技有限公司總經(jīng)理郭新峰告訴虎嗅。
有親歷者將集采的本質總結為“囚徒困境”與“納什均衡”。簡單來說，你不降價，很多人會降。有企業(yè)代表接受媒體采訪時表示，利潤不敢想了，只要能中標就行。
進口原研藥敗走院外
“現(xiàn)在公立醫(yī)院已經(jīng)開不出原研的文拉法辛了。”從年初開始，米華一直在電商平臺買這種藥。
在一次一次到醫(yī)院開原研藥未果的過程中，她也逐漸了解了什么是“集采”。
“醫(yī)生說這個藥集采沒有中標。開始還說可以再去試試，后來直接說沒有了，應該是從進貨目錄里剔除了?！泵兹A向虎嗅介紹說。
米華所說的文拉法辛是一種抗抑郁藥物，是國家第五批集采中的藥物，有4個產(chǎn)品最終中選，進口原研藥輝瑞的怡諾思不在其列。
米華并不是個案。在過去4年里，一致性評價、集采主導之下，本土仿制藥正在崛起，與之同步，曾經(jīng)雄踞中國醫(yī)藥主流市場的進口原研藥正在成批退出。
據(jù)虎嗅不完全統(tǒng)計，2018年以來，已有近百個進口原研藥未在集采中標。這里面包括曾經(jīng)在中國大賣的立普妥、絡活喜、格列衛(wèi)、可定等知名產(chǎn)品，也包括米華想買的怡諾思。
在第七批集采中，擬中選的60種藥品中，進口產(chǎn)品只有6個，其中只有4個是原研藥——美國輝瑞公司的替加環(huán)素、日本安斯泰來公司的米卡芬凈、西班牙艾美羅公司的依巴斯汀、意大利博萊科信誼公司的典帕醇。
據(jù)虎嗅不完全統(tǒng)計，至少36個原研藥未能中選。
數(shù)據(jù)來自上海陽光采購平臺及公開資料、虎嗅整理制圖
以集采中選企業(yè)能分得50%到80%市場規(guī)則，這意味著留給未中選藥品的空間有限。
在實際操作中，為了解決以藥養(yǎng)醫(yī)等問題，公立醫(yī)院在藥占比等方面有較大的考核壓力，對價格較高的藥品有嚴格的限制。而且醫(yī)保對醫(yī)院執(zhí)行的優(yōu)先針對集采中選藥開處方的策略。“如果集采藥物用量不達標，臨床會被問責。”有臨床醫(yī)生告訴虎嗅。
所以，確實存在公立醫(yī)院“一刀切”直接停用進口原研藥的情況。
在中國，公立醫(yī)院藥品銷售額仍在60%以上，集采落選后，這些藥實際上已經(jīng)退出了主流市場。
在此前相當長時間里，本土藥企研發(fā)能力弱，工藝落后，同質化競爭嚴重，在與跨國藥企的競爭中沒有還手之力。進口藥在中國醫(yī)藥市場處于“躺著賺錢”的狀態(tài)，不僅在定價上享有“超國民待遇”，在很多醫(yī)患心目中也是不二之選。
解放軍第八一醫(yī)院宋進安、陳冬《國產(chǎn)藥難敵合資、進口藥的原因分析及對策研究》一文中稱，1996年北京某大醫(yī)院1.2億元的藥費收入中，進口藥占比50%以上，合資藥占到30%以上，國產(chǎn)藥只有17%左右。全國范圍內進口藥和三資企業(yè)藥品銷售額也占了四成。
直到集采之前，國產(chǎn)替代率仍然有限。根據(jù)中國藥學會統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2018年東部地區(qū)銷售金額TOP10的藥企中7家是跨國藥企，占到總采購金額的10%以上。
同年，第四軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院藥劑科的專家對奧曲肽進行了一項“成本-效果”分析，同樣發(fā)現(xiàn)：盡管成本-效果分析顯示，進口藥和國產(chǎn)藥的得分分別為48.66和14.38，盡管國產(chǎn)藥明顯更加經(jīng)濟實惠，但是臨床上，使用進口藥的患者卻是國產(chǎn)藥患者的2.47倍。
集采后，原研藥大批退出公立醫(yī)院市場，仿制藥才迅速逆襲——米內網(wǎng)最新數(shù)據(jù)顯示，長春海悅的他達拉非片2019年市場占有率只有0.43%，2021年已近達到了35%；四川國為制藥的琥珀酸索利那新片市占率也從0.44%激增至50%以上。
但是，原研藥仍然有廣泛的群眾基礎，在院外也實現(xiàn)了快速增長。米內網(wǎng)對2021年網(wǎng)上藥店、實體藥店藥品銷售情況進行統(tǒng)計，結果顯示昔日在公立醫(yī)院藥品榜單排名靠前的大品種，很多成了院外市場的新星。
比如第五批集采落選的阿斯利康的吸入用布地納德混懸液，2021年其線上銷售額增長了214.82%；第一批就落選的暉致（原：輝瑞）的立普妥，2021年實體藥店銷售額18.02億，排在化藥暢銷榜TOP3的位置；暉致的萬艾可（枸緣酸西地那非片）增速首次超過了“老對手”廣藥集團。
便宜藥不如高價藥嗎？
憑借集采加速“上位”的仿制藥，并沒有征服患者和家屬的心。
“如果知道有原研藥，肯定是要吃原研藥的?！?021年的一個冬日，米華感到又陷入了那種“精神不振，只想躺著”的狀態(tài)?！爱敃r我已經(jīng)吃了兩三年的仿制藥了，忽然就感覺效果不如以前了。”
隨后她去一家私立醫(yī)院就診，并第一次知道了藥有仿制和原研之分?！澳愠缘氖欠轮扑幇?？”這是醫(yī)生聽了米華描述癥狀后問的第一問題?！熬烤故且驗樗庍€是心理作用我也說不好，不過換藥之后問題確實改善了?！泵兹A告訴虎嗅，而且價格也只貴了100元。
在實踐中，類似的情況很多。
“一個典型的例子是格列衛(wèi)，國產(chǎn)仿制藥集采之后，這個藥的月均費用只有幾百塊錢，但是絕大多數(shù)患者還是會選擇進口藥?！迸c癌共舞論壇版主、遼油寶石花醫(yī)院腫瘤中心副主任申龍海告訴虎嗅：“因為患者認為國產(chǎn)藥雖然便宜但是價格差距巨大擔心質量有差距，只要經(jīng)濟條件允許，仍然選擇價格更高的進口藥?！?/p>
格列衛(wèi)，也就是伊馬替尼片，是治療慢性粒細胞白血病的藥物。這個藥也是電影《我不是藥神》中格列寧的原型。剛進中國時，一瓶25000元，一個月用2瓶，費用在50000元左右。進醫(yī)保后每瓶自付金額也要5000元左右。
集采之后，仿制藥一盒只要幾百元，進口藥價格也更加親民了?！鞍邢蛩幹灰行?，患者就要終身服用?！鄙挲埡Ｏ蚧⑿岱治稣f，為了個更好的用藥體驗，只要經(jīng)濟條件不太差，都會選擇進口藥。
事實上，集采將藥品價格砍到幾分錢一片，幾毛錢一支之后，中選的仿制藥能否堪當大任，也成為各界人士擔心的要點。
北京大學醫(yī)藥管理國際研究中心主任、教授史錄文在第五批集采結束后，就曾撰文討論此事。他認為，各地藥品中選價格差距過大加重了這種疑慮，甚至出現(xiàn)了“用藥移民”的問題。
文中寫道：“患者對于’好藥’的認知通常會與價格掛鉤，價格越高質量越好……盡管我們作為專業(yè)人士知道他們的質量都是一致的，但患者卻不一定這樣認為，可能會影響他們對中標品種的信任和選擇?！?/strong>
專業(yè)人士和大眾對仿制藥的不信任有其歷史原因。
在缺醫(yī)少藥的年代，為了盡快解決用藥問題，中國仿制藥門檻很低，并沒有“一致性評價”之說。這一時期，很多仿制藥不是原研藥的仿制藥，而是仿制藥的仿制藥。加之輔料、工藝落后等問題，很多仿制藥雖然成分與原研藥相同，但是療效、安全性已經(jīng)沒有保障，一些抗菌藥由于雜質更多，還更容易過敏，有些片劑甚至在體內不崩解直接排出。
因此，過去相當長時間里，臨床藥學專家都直接把仿制藥與“假藥”劃起了等號。
2016年以來，國家藥監(jiān)局主推的仿制藥一致性評價等新政，也正是旨在解決仿制藥質量參差不齊的問題。國家組織的藥品集采中，也只有原研藥和通過一致性評價、被官方認定與原研藥等效的仿制藥才有資格參加。
為了證明中選仿制藥確實與原研藥等效，國家醫(yī)保局相關負責人多次表示，擠掉的是中間環(huán)節(jié)水分，對生產(chǎn)企業(yè)沒有影響，同時還專門聯(lián)合北京22家特色醫(yī)院對集采中選藥的療效和安全性進行評價，初步證明14種仿制藥與原研藥的一致性。
由于數(shù)量有限、時間尚短，上述結果還是難以令人信服，即便是在專業(yè)領域也難以達成共識。
“對品牌的信任感是慢慢建立?！北本┟乐袗廴鹉[瘤醫(yī)院乳腺腫瘤中心副主任醫(yī)師潘永向虎嗅指出，近年來，中國制造，包括手機、汽車、藥品的質量都在好轉，但是患者和家屬并不了解，心理上接受這種變化也需要時間。
“腫瘤患者的治療選擇是不可逆的，所以只要經(jīng)濟條件哪怕是自費，也更愿意用進口藥，也是不難理解?！迸擞勒f。
根據(jù)行業(yè)流出的報價，幾乎所有落選的進口藥，都是一副“無心戀戰(zhàn)”的姿態(tài)，不是壓著限價報價，就是直接超出限價。
比如：阿斯利康的奧美拉唑鈉注射劑報價54.77元/支，超出最高限價14元/支近300%；吉利德的韋立德，報價539.4元，平均每片17.98元，屬于壓線報價。二者均未中選。
在其背后，既有跨國藥企維護全球價格體系的考慮，也有對仿制藥的輕視和對品牌號召力的自信。
這也意味著，無論是通過一致性評價，還是集采中選，都只是中國仿制藥崛起的第一步。
“中國消費，必然促進中國制造。”多位業(yè)界專家曾向虎嗅指出，集采、醫(yī)保談判促使大量國產(chǎn)仿制藥用于臨床之后，經(jīng)過中國臨床檢閱之后，也勢必成為短期內中國制藥出海的主力軍。
只不過，如果真的沒有利潤了，企業(yè)還有動力做進一步的研究嗎？
患者想要的到底是什么？
要求降價的是患者，轉身去買高價原研藥的也是患者，他們要的到底是什么？
“應該讓更多人知道，藥有仿制藥和原研藥之分?！泵兹A向虎嗅表示。
客觀來講，即便是通過一致性評價的仿制藥，還是與原研藥存在差距。這一點得到了接近醫(yī)保局人士證實，只是這種差距并不像很多人想象得大。從專業(yè)的角度說“不具有統(tǒng)計學差異”，綜合經(jīng)濟等因素，國產(chǎn)替代還是利大于弊的。這也是集采邏輯成立的基礎。
但是對于具體患者來說，風險也是客觀存在的。
“我公公在吃了公立醫(yī)院開的卡培他濱之后，出現(xiàn)了嚴重的消化道潰瘍，他得的本來就是消化道腫瘤，這下以來體重急劇下降?！币幻颊呒覍俑嬖V虎嗅，患者之前吃進口藥并沒有這樣的反應。
其他藥品也遭到了患者的“投訴”。
“我還是感覺吃進口藥更好?！卑兹A在內的很多患者都有類似的體會。也有臨床醫(yī)生認同米華的感受，認為仿制藥的仿制藥副作用更大，進口藥藥效相對更好。
北京安貞醫(yī)院馬長生等人的研究也發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物使用中，原研藥依從性更好為36.2%，國產(chǎn)仿制藥的依從性只有28.2%。
這些“現(xiàn)象”和“感受”究竟是偶然還是必然？這些都需要更多研究去明確，有臨床藥學專家向虎嗅表示，盡管非必須，還是認為國產(chǎn)仿制藥能做“頭對頭”研究更好。因為“可以減少混雜因素，更能說明臨床等效”。
多位臨床專家也向虎嗅指出，藥品有不良反應是正常的，而且個案也并不能證明，仿制藥的不良反應問題也不必然多于原研藥。
“應該讓患者有選擇權?！迸擞老蚧⑿岜磉_觀點稱。確實有患者在公立醫(yī)院有想用進口藥卻沒有。
他認為，用藥過程是非常復雜的，每種藥都有不同的“不良反應譜”，也會根據(jù)病人自身情況的不同而產(chǎn)生不同的療效，不是能簡單貼上國產(chǎn)、進口或者仿制、原研的標簽。“我覺得應該告訴患者副作用和療效情況，讓他們自己來選擇。”
中國藥科大學國家執(zhí)業(yè)藥師發(fā)展研究中心副主任康震也向虎嗅指出，“用藥評估是否合理需要從使用藥物的適宜性、有效性、安全性以及依從性四個緯度來進行?！痹谟盟庍^程中，醫(yī)生、藥師、患者應該各司其職，承擔相應的責任。
醫(yī)生作為用藥的決策者，一般是依據(jù)主訴來下藥，藥物治療管理可以由藥學專家來進行，告訴患者什么方案最合理、最有效、最安全以及最經(jīng)濟，最終選擇用什么藥，卻需要患者來“拍板”。
而在中國，用藥過程的管理，后兩者的作用往往是被忽視的。
俗話說，“是藥三分毒”。藥物不良反應是藥品正常使用中出現(xiàn)的與用藥目的無關的反應，是藥品的固有屬性，并不必然是洪水猛獸。
但是有時候，藥物不良反應處置不當，也會造成嚴重的后果。更多的研究、有效的監(jiān)督，可以令醫(yī)生心中有數(shù)，避免不必要的風險。
“比如氨氯地平，很多仿制藥如果質量不過關，其水腫率相會比原研藥更高?；颊叻幒笕绻霈F(xiàn)水腫，醫(yī)生也許就會給患者開利尿劑，利尿劑吃多了又需要補鉀……如此就會陷入惡性循環(huán)?！敝袊幙拼髮W國家執(zhí)業(yè)藥師發(fā)展研究中心副主任康震向虎嗅指出。
集采之后，很多藥品的利潤已經(jīng)降到了“冰點”，藥店企業(yè)為了盈利會向消費者推薦“有毛利”藥品的情況。甚至會有些不盡合理的聯(lián)合用藥則會加劇這種連鎖反應。
“藥吃得越多病越多。”康震告訴虎嗅，中國老人目前用藥就是這個狀況，多重用藥患者太多，不可避免會產(chǎn)生處方級聯(lián)效應，也就是上述提到的惡性循環(huán)。
美國在上世紀70年代，也曾面臨同樣的問題。他們在90年代提出了“藥學監(jiān)護”的概念，2003年聯(lián)邦醫(yī)保正式發(fā)布了“醫(yī)療保險改進處方藥使用現(xiàn)代化法案“，要求提供藥品福利計劃的同時增加藥物治療管理服務，并提供費用補償給予藥師提供這項服務。
在美國，處方到藥店，藥師必須明確告知患者，有哪些藥可供選擇，不同藥品的支付結構如何，比如有的藥品醫(yī)保全額支付，有的藥品需要醫(yī)保、患者、企業(yè)按一定比例支付，患者可以結合藥師提供的信息和自己的實際情況來自行決定使用哪種藥。
史錄文也曾提到過，配合醫(yī)保談判、集采等新政，對藥學服務付費的重要性。
在接受中國衛(wèi)生專訪時，他明確提出了他理想中的藥學服務，即：“不論是在醫(yī)院藥房還是在社會藥店，只要藥師接到處方，就應該及時對患者進行細致的問詢和交代，了解患者的日常生活情況，告訴他們這些藥如何使用，如果遇到問題，應該怎樣處理。在患者用藥后，持續(xù)對用藥情況進行跟蹤隨訪?！?/p>
而通過藥師參與藥物治療管理，不僅可以讓患者獲益，也能夠為醫(yī)院節(jié)約大量的資金。
在中國，這方面的制度沒有建立起來，藥物治療管理服務缺位，患者，甚至醫(yī)生都沒有太多選擇的余地。
當然情況也在往好的方向發(fā)展，前不久，國家成立了合理用藥委員會。隨著藥品選擇的增加和患者科學素養(yǎng)的提高，臨床專家們也開始討論從“知情同意”向“知情選擇”轉變的必要性。
“不能說，到了患者這里只能簽字同意?！庇袑＜以诮诘男袠I(yè)會議上直言。
也許正如中國社會科學院公共政策研究中心特約研究員賀濱曾向虎嗅所說的，“患者需要的不僅是價格便宜，而是同等醫(yī)療服務品質下的支出可控?！?/p>
而從產(chǎn)業(yè)上說，中國制藥業(yè)必須要升級了。郭新峰說：“再不轉型改良新和創(chuàng)新藥，企業(yè)都沒了?！?/p>
（文中米華為化名）
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