卵巢癌是女性常見腫瘤，由于其早期癥狀不明顯且缺乏有效的篩查手段，約70%的患者發(fā)現(xiàn)時已是晚期，五年生存率僅有39%，且5年復(fù)發(fā)率高達70%，為此，卵巢癌也被稱為女性的“隱形殺手”。
手術(shù)和化療是卵巢癌的主要治療手段，盡管多數(shù)患者治療后能達到緩解，但大多數(shù)都會復(fù)發(fā)，一旦復(fù)發(fā)，通常不可治愈。
那么，有沒有什么辦法能預(yù)防或降低復(fù)發(fā)風(fēng)險呢？
PARP抑制劑奧拉帕利帶來“治愈”希望
答案是肯定的！有一類藥物的輔助治療能夠顯著降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高生存期。這類藥物就是以奧拉帕利為代表的PARP抑制劑。
2014年，美國藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)了阿斯利康的奧拉帕利上市，用于胚系BRCA突變晚期卵巢癌的維持治療。
這個藥物效果如何呢？2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會（ESMO）上公布的SOLO1研究5年隨訪結(jié)果顯示：奧拉帕利治療的中位無進展生存期（mPFS）長達56個月（安慰劑組僅為13.8個月）、可降低67%的疾病進展或死亡風(fēng)險、48%的患者5年無疾病進展，這部分患者可能已經(jīng)實現(xiàn)了臨床“治愈”。
這個結(jié)果無疑是激動人心的，奧拉帕利打破了卵巢癌的治療格局，患者終于不用在復(fù)發(fā)后“坐以待斃”了。
為卵巢癌患者帶來“治愈”希望的奧拉帕利是一種PARP抑制劑，它精準(zhǔn)靶向PARP蛋白，通過“合成致死”的方式促使腫瘤細(xì)胞凋亡。
那么，什么是合成致死呢？
在我們機體發(fā)育的任何階段，都可能發(fā)生DNA突變，為了糾正這些異常，體內(nèi)有對應(yīng)的修復(fù)團隊，比如PARP和BRCA這兩類蛋白，專門負(fù)責(zé)修復(fù)DNA突變。
對于BRCA突變的癌細(xì)胞，由于BRCA蛋白糾正DNA突變的功能異常，僅能依靠PARP蛋白對抗DNA突變，維持癌細(xì)胞的基本存活。PARP抑制劑的作用就是阻斷PARP蛋白的DNA修復(fù)功能，讓癌細(xì)胞積累DNA突變 “暴斃”而亡，這便是“合成致死”。
PARP抑制劑已在國內(nèi)獲批，且納入醫(yī)保
2018年8月，我國也批準(zhǔn)了奧拉帕利上市，用于卵巢癌的治療，此后，國內(nèi)陸續(xù)批準(zhǔn)了尼拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利等PARP抑制劑用于卵巢癌治療。并且還納入了國家醫(yī)保，讓更多卵巢癌患者獲得治療機會。
表1.中國獲批上市的PARP抑制劑
細(xì)心的讀者可能發(fā)現(xiàn)了，PARP抑制劑的適應(yīng)癥幾乎都有強調(diào)BRCA突變，根據(jù)前面介紹的合成致死機理，就可以理解了。那么，卵巢癌患者接受PARP抑制劑治療前是否只測BRCA就夠了？
答案是否定的。BRCA1/2 僅為同源重組修復(fù)通路（Homologous recombination repair, HRR）上兩個常見的突變基因，HRR通路上其他的基因突變也可以引發(fā)同源重組缺陷（Homologous recombination deficiency, HRD）。由此可見，僅測BRCA突變會有一定比例的患者錯失治療機會。
PAOLA-1研究表明，BRCA1/2野生型HRD陽性的患者中，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗患者中位PFS 也可延長11.5個月（28.1個月 vs 16.6個月）。憑借該臨床試驗，2020年5月，FDA 批準(zhǔn)奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于HRD陽性卵巢癌一線維持治療。無獨有偶，2019年10月，尼拉帕利被FDA批準(zhǔn)擴展適應(yīng)癥至具有同源重組缺陷（HRD）的晚期卵巢癌。
然而，HRD涉及基因組位置較大，因此檢測費用要高于BRCA檢測。我國已將奧拉帕利、尼拉帕利等四個PARP抑制劑納入醫(yī)保，根據(jù)醫(yī)保適應(yīng)癥，必須進行BRCA基因檢測。若經(jīng)濟條件允許的情況下，可直接進行包含BRCA基因和HRD狀態(tài)的檢測，這樣可以避免BRCA陰性HRD陽性的患者錯失治療機會
如何進行BRCA和HRD檢測？
2019年，我國藥監(jiān)局批準(zhǔn)了艾德生物（SZ：300685）開發(fā)的BRCA基因檢測產(chǎn)品上市，并先后批準(zhǔn)其用于奧拉帕利和帕米帕利的伴隨診斷，因此，患者們可以在醫(yī)院內(nèi)獲得合規(guī)的BRCA基因檢測。
如果在第三方檢測機構(gòu)檢測，那就要了解一下其BRCA檢測的產(chǎn)品來源，是使用國家批準(zhǔn)產(chǎn)品檢測還是自己開發(fā)的方法檢測，若自己開發(fā)，那就是違規(guī)檢測，因為醫(yī)學(xué)檢驗實驗室的相關(guān)管理辦法明確要求使用藥監(jiān)局批準(zhǔn)的產(chǎn)品進行檢測。
目前為止，國內(nèi)還沒有HRD檢測產(chǎn)品獲批上市，此時，作為具有明確臨床價值的診斷項目，國家相關(guān)法規(guī)明確可以使用實驗室自己開發(fā)的檢測試劑，又叫LDT。
當(dāng)不得不選擇LDT檢測時，患者務(wù)必擦亮眼睛，摸清檢驗實驗室的資質(zhì)和水平，盡量從三方面考慮：
- 資質(zhì)要齊全，如醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證、PCR或NGS實驗室認(rèn)證等；
- 質(zhì)量有保證，如獲得CAP認(rèn)證或ISO15189認(rèn)可等；
- 優(yōu)中選優(yōu)，優(yōu)選上市企業(yè)或者國內(nèi)腫瘤基因檢測知名的企業(yè)，如艾德、燃石、世和等。
總結(jié)：PARP抑制劑的上市、醫(yī)保的覆蓋，為卵巢癌患者帶來了新生機會，從BRCA到HRD，基因檢測為患者照亮前行的道路。但是在選擇檢測機構(gòu)檢測時，務(wù)必擦亮眼睛。
參考文獻：
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